Studio Allergologico De Bartolomeis | Salerno
Classificazione delle Reazioni Avverse ai Farmaci in base alla loro natura
Le reazioni avverse a farmaci (RAF) rappresentano un importante problema sociale e di sanità pubblica.
Nel 2014 il numero delle segnalazioni inserite nella RNF (rete nazionale di farmacovigilanza) è stato pari a 51.204,
equivalente a un tasso di 842 segnalazioni per milione di abitanti.
Nel 1977 fu proposta a livello internazionale la classificazione di Rawlin e Thompson che differenziava le RAF in tipo A (“Augmented”), che sono dose dipendenti e prevedibili, ed in reazioni di tipo B (“Bizzarre”) che sono dose indipendenti e imprevedibili.
Ora è invece adottata la più recente classificazione di Aronson e Edwards, che riprende e amplia quella di Rawlins, e suddivide le RAF in sei gruppi (figura 1).
La classificazione è basata sia sul meccanismo d’induzione della RAF sia su altri elementi distintivi e utilizza, come quella precedente di Rawlins e Thompson, la prima lettera della parola inglese che maggiormente caratterizza quel particolare tipo di RAF. Gli effetti collaterali e tossici sono inclusi da Edwards e Aronson nelle RAF sia di tipo A sia di tipo C e D, le reazioni allergiche e farmacogenetiche nel tipo B, la farmacodipendenza nel tipo E.
Le reazioni di tipo A sono eventi prevedibili, in rapporto al meccanismo d’azione del farmaco stesso, pertanto, dose-dipendenti. Esse hanno un’alta incidenza nella popolazione generale dal 40% fino al 100% nei pazienti trattati con antineoplastici, ma raramente mettono in pericolo la vita del paziente. Questo tipo di RAF è spesso rilevato nelle fasi antecedenti la commercializzazione del farmaco.
Si tratta generalmente dei cosiddetti effetti collaterali, quali la cefalea da nitroderivati o la secchezza delle fauci da antimuscarinici. Altre volte queste RAF sono espressione di un’attività farmacologica secondaria, come diarrea da penicilline.
Classificazione delle Reazioni Avverse ai Farmaci in base alla loro natura
Si possono avere anche effetti tossici, come i disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca da digossina, ed effetti conseguenti l’interazione farmacologica, come l’aumentato rischio di rabdomiolisi nei pazienti che assumono statine e claritromicina per inibizione enzimatica di quest’ultimo sul citocromo P450.
Le RAF di tipo B (“Bizarre”) sono definite anche come reazioni da “ ipersensibilità” al farmaco (RAIF), perché in relazione alla risposta individuale di un sottogruppo predisposto di pazienti nell’ambito della popolazione generale. Le RAIF si caratterizzano per l’imprevedibilità, la relativa dose-indipendenza e l’elevato rischio di mortalità.
Nell’ambito delle RAIF si individuano due forme principali: le RAIF a patogenesi immuno-mediata e quelle a patogenesi non immunomediata, a loro volta distinguibili in RAIF pseudo-allergiche e RAIF idiosincrasiche.
Le RAIF immunomediate sono ulteriormente classificabili, in rapporto al meccanismo immunologico sottostante, in IgE- e non IgE dipendenti e queste ultime comprendono le reazioni di citotossicità mediate da anticorpi o da cellule T.
Le RAIF idiosincrasiche riconoscono una predisposizione in un errore congenito del metabolismo, con conseguente accumulo di metaboliti tossici e sono anche definite come reazioni farmacogenetiche. Esempi di RAIF da idiosincrasia sono l’ipertermia maligna da succinilcolina conseguente la mutazione di Ryr1 o l’anemia emolitica da antimalarici o sulfamidici nei pazienti con deficit quantitativo/funzionale della Glucosio-6-fosfato-deidrogenasi.
Le RAIF pseudo-allergiche, pur presentando aspetti clinici similari alle reazioni di ipersensibilità immuno-mediate, si caratterizzano per l’eterogeneità dei meccanismi induttori i quali saranno ripresi in discussione più avanti.
Le RAF tipo C sono correlate alla dose cumulativa ad al tempo di somministrazione del farmaco, in genere molto prolungato.
Esempi tipici sono la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da steroidi e la nefropatia da FANS.
Le RAF di tipo D sono ad insorgenza tardiva, poco frequenti ed in genere correlate alla dose del farmaco. Possono manifestarsi anni dopo la sospensione del farmaco e comprendono la cancerogenesi e la teratogenesi.
Le RAF di tipo E sono poco frequenti, causate da sospensione dell’assunzione di un determinato farmaco. In generale esse occorrono quando la sospensione del trattamento è brusca e segue un periodo di somministrazione sufficientemente protratto e che abbia determinato meccanismi di dipendenza fisica. RAF di tipo E sono la sindrome d’astinenza da oppioidi e l’ischemia miocardica da sospensione di betabloccanti.
Le RAF di tipo F comprendono gli insuccessi terapeutici (“Failure”) che possono conseguire a diversi fattori: dose insufficiente del farmaco; interazioni tra farmaci; errori nel processo di produzione di un lotto di farmaco; esistenza di polimorfismi genetici che modificano in maniera significativa la farmacocinetica e/o la farmacodinamica e di conseguenza gli effetti del farmaco.
Purtroppo la schematizzazione appena descritta, per quanto semplice possa apparire, è costantemente ignorata dalla maggio parte dei medici, che spesso decidono di accantonare l’analisi del problema e di somministrare al paziente principi attivi appartenenti a classi farmacologiche alternative.
La seconda opzione è quella di inviare il paziente a consulenze specialistiche allergologiche (o addirittura dermatologiche), rimanendo, nel frattempo, nel più totale immobilismo terapeutico.
Questa malpractice ha come risultati:
La diffusione tra i pazienti di fobie ingiustificate che portano alla mancata assunzione di farmaci profilattici o salvavita (es. antiaggreganti piastrinici) o a rinviare interventi chirurgici con conseguente aggravamento della patologia di base;
L’utilizzo di farmaci alternativi spesso meno appropriati, meno sicuri e più costi;
Ingolfamento delle liste di attesa degli ambulatori pubblici di allergologia;
Incremento delle consulenze allergologiche in corso di ricovero con prolungamento delle degenze.
Ricoveri inappropriati in regime Day Hospital per l’esecuzione di test di tolleranza a farmaci alternativi, il più delle volte non indicati, non scientificamente validati e praticati da personale non qualificato.
Insomma in Italia accade ancora troppo spesso che pazienti con storia clinica di reazione avversa ad un farmaco vengano etichettati come “intolleranti a farmaci” (termine non scientifico ma molto di moda al giorno d’oggi) e vengano esclusi da un appropriato e approfondito work-up allergologico.
Nello schema che vedete illustrato si ricalca quanto già proposto da noi europei dieci anni prima. Unico motivo di distinzione è quel cappello “reazioni avverse ad alimenti” che è del tutto sovrapponibile a quello della classificazione precedente (Food Hypersensitivity, Ipersensibilità ad alimenti). Nella parte bassa dello schema, vedete i vari sotto-raggruppamenti, che vi saranno brevemente commentati.
REAZIONI IgE-MEDIATE. Queste comprendono varie manifestazioni ad evoluzione clinica rapida, di tipo cutaneo, gastrointestinale, respiratorio e cardiocircolatorio, che vanno dalla sindrome orale allergica fino alla pericolosa anafilassi. Tali manifestazioni sono l’espressione della immediata liberazione di mediatori come istamina e triptasi, da parte di cellule quali mastociti e basofili, per mezzo del legame delle immunoglobuline E, espresse sulla loro superficie, con proteine alimentari.
REAZIONI Non-IgE MEDIATE. Rientrano in questo gruppo le celiachia e le enteropatie indotte da proteine alimentari. Tali condizioni si presentano clinicamente in maniera simile (malassorbimento, diarrea, perdita di peso) e differiscono principalmente per l’età di esordio (entro i 3 anni di età per le seconde). La celiachia esprime una forma di ipersensibilità al glutine, una proteina che si forma in seguito ad idratazione ed impasto della farina di grano (ma anche di segale, farro, kamut, orzo), derivata dall’unione di altre due proteine, la gliadina e la glutenina, la quale attiva in maniera anomala il sistema immunitario che risponde “rifiutando” il glutine e danneggiando quindi l’intestino.
FORME MISTE IgE E NON-IgE MEDIATE. Esprimono quadri clinici di vere e proprie malattie a lungo decorso, come la esofagite o la gastroenterite eosinofila, a prognosi generalmente favorevole quoad vitam, certamente avviate da reazioni mediate da anticorpi IgE ma, in molti casi, sostenute poi da processi più complessi di immunoflogosi che coinvolgono cellule del sangue note come eosinofili le quali vanno ad infiltrare i tessuti nelle sedi di esposizione all’antigene (alimento).
REAZIONI CELLULO-MEDIATE. Sono reazioni in cui le cellule protagoniste sono i linfociti T, i quali riconoscono direttamente un bersaglio ed attivano una risposta, in modo autonomo oppure con la collaborazione di altre cellule effettrici come gli eosinofili o i macrofagi. Anche qui possiamo avere manifestazioni variabili che vanno dai disturbi gastrointestinali agli eczemi e/o alla febbre, i quali possono svilupparsi per ingestione o anche manipolazione di alimenti contenenti metalli quali nichel, cobalto, cromo o fragranze come il balsamo del Perù.
REAZIONI AVVERSE NON IMMUNOMEDIATE. Nello schema classificativo sono già indicate alcune di queste condizioni. Si possono distinguere: deficit enzimatici con conseguenti alterazioni metaboliche (come ad esempio il deficit di lattasi, enzima che consente la degradazione del lattosio); effetti di costituenti alimentari ad azione farmacologica (come i tremori da caffeina o la cefalea da tiramina contenuta nei formaggi fermentati); effetti tossici conseguenti all’accumulo di sostanze in alimenti avariati (istamina, ciguatossina, tossine batteriche). Esistono inoltre un gruppo eterogeneo di reazioni avverse non immunomediate che riconoscono cause e meccanismi diversi dei precedenti, anzi, per alcuni fenomeni ancora non è stata definito un preciso meccanismo biologico, come le reazioni avverse ad alimenti contenenti additivi quali solfiti, sodio glutammato, tartrazina. Sono descritte anche condizioni quali la rinite gustatoria e la sindrome auricolo-temporale (rinorrea e starnutazione o arrossamento del volto per attivazione di riflessi neurogenici). Non dobbiamo dimenticare che alcuni alimenti possono esacerbare le manifestazioni di patologie primitive come gastriti da Helicobacter Pylori, malattie infiammatorie croniche intestinali (ed esempio la malattia di Crohn), l’insufficienza pancreatica e l’insufficienza epatica e che molte reazioni possono anche essere catalogate come psicosomatiche, cioè espressione di disturbi psicologici.
Queste ultime condizioni patologiche elencate devono essere attentamente ricercate dal medico prima di abbandonare il paziente ai propri problemi ed a puntare il dito contro quello che rappresenta uno dei fondamentali piaceri della vita… il buon cibo.